Cuando los Reyes Católicos visitan la ciudad de Santiago de Compostela en 1486 hacen la promesa de construir el hospital atendiendo los ruegos del Deán Diego de Muros.
Los planos del Hostal de los Reyes Católicos son de Enrique Egas todavía dentro de la estética del último período del gótico, aunque al avanzar su construcción, se van aceptando las novedades del Renacimiento, conjugándose las dos tendencias.
El esquema forma un enorme cuadrado con cuatro patios, dedicados a los cuatro evangelistas, y en el centro, la capilla.
La fachada principal aparece centrada por la portada plateresca desarrollada en forma de retablo; sus autores son los franceses Blas y Colás, que modifican los planos de Egas, a base de pilastras dexoradas y rematadas en pináculos; encima de las arquivoltas de la puerta, los medallones de Isabel y Fernando y en el friso un Apostolado; en nichos con doseletes, San Pedro, Santiago, el Redentor, la Virgen con el Niño, San Juan, San Pablo, etc. y dos desnudos: Adán y Eva. A pesar de este elemento renacentista (el desnudo) se nota que los artistas entran con miedo en el nuevo estilo y eso le confiere acaso cierta flojedad a la portada. Según Murguía los medallones y estatuas estarían originalmente dorados. Flanqueando la portada, están los escudos reales.
El resto de la fachada fue alterado en dos épocas: en un principio se hacen los balcones corridos, y en el barroco Fray Tomás Alonso sustituye las ventanas con frontón triangular, por otras con decoración vegetal. En todo este frente y los dos laterales se extiende una gran cornisa con la famosa cadena de piedra.
De la primera etapa son los dos primeros patios, con fuentes en el centro, que lucen esbeltas columnas con fustes de un solo bloque de piedra y en el segundo piso ventanas; los otros dos con aljibes, son del siglo XVIII.
La capilla, de planta cruciforme, está dentro del último gótico; tiene gran riqueza decorativa concentrada en los cuatro pilares del crucero, donde se admira una fina labor de labrado en piedra litográfica de Coimbra; la iluminación proviene de la linterna de la cúpula estrellada, destacando también la reja de Juan Francés con blasones de los Reyes. Actualmente se dedica a actos culturales (exposiciones, conciertos).
El edificio fue hospedería de peregrinos y hospital hasta 1954, fecha en que se restauró y transformó en hotel.